在美国南北战争期间，大部分战役是北方军队深入南方进行的。被称为“扬基人”的北军士兵穿过梅森–狄克逊线，冲破了流行病的边界。后果非常严重。 1861年7月，冲突爆发3个月后，北方联邦军的波托马克军团从华盛顿征战到了南方邦联的首都、弗吉尼亚城市里士满（Richmond）。 在被北军称为“布尔朗战役”，而被南军称为“马纳萨斯战役”的战斗中，波托马克军团被击退了。 逃回华盛顿后，北军将领们磨磨蹭蹭，拖延了行动。林肯总统抨击了他们的胆怯，但其实他们事出有因。 军队统计记录显示，在“布尔朗战役”发生一年后，波托马克军团中超过1/3的士兵开始出现间歇发热、每日热、每三日发热、每四日发热或者充血性间歇发热等症状——这些术语指的都是疟疾。 在北卡罗来纳，北方联邦军的情况更糟。1862年年初，有一支15000人的远征军在罗阿诺克岛登陆，在战争中这支军队基本上只是在海岸线上的堡垒里进行海上封锁。 黄昏时，空气里密密麻麻闪着的都是四斑按蚊的身影。1863年夏至1864年夏，官方记录的间歇热年感染率为233%——平均每位士兵都发作了两次或以上。 最初，北方联邦军比南方邦联军规模大、装备强。但自布尔朗一役后，北军连战皆北。将领无能、对手顽强和补给线过于漫长，都是失败的部分原因。 除此之外，疟疾是另一大理由，这是进入疟原虫疫区的代价。战争期间，疟疾的年发病率从未降到40%以下。有一年疟原虫感染了多达361968名士兵。 寄生虫直接致死的并不多，但它使士兵变得很虚弱，轻易就被痢疾、麻疹或当时军医说的“慢性风湿病”（可能是某种链球菌感染）击倒了。 在南北战争中，至少有60万士兵死亡，这是美国历史上最惨重的冲突。大部分死者并非在战斗中阵亡，疾病杀死的北军士兵是南军子弹和炮弹杀死人数的两倍。
南北战争老照片
疟疾影响到了战争的进程。病号需要用担架或船运走，成本相当大。如此长时间内一直出现如此多的病人，资源被持续地消耗着。 南方邦联的将领没有操控疟疾，甚至连它是什么都不知道，但它却成了南军箭袋中的一支夺命箭。疟原虫让联邦的胜利迟来了数月甚至数年。 长远来看，这或许是值得庆贺的。北方最初宣称，其目的只是为了维护国家统一，而不是解放奴隶；在反对票寥寥无几的情况下，国会曾对反叛的州承诺，“发动这场战争不是”出于“推翻或干涉（南方的）权利或既有制度的目的”，这里的“既有制度”指的就是奴隶制。 《解放奴隶宣言》的颁布，是不是部分该归功于疟疾呢？这个想法也并非完全不切实际。
然而，疟原虫更大的贡献在于其对美国建国的影响。1778年5月，亨利·克林顿（Henry Clinton）出任了独立战争时期的北美英军总司令。一方面由于受流亡伦敦的美国人失实报告的误导，英军总司令以为卡罗来纳和佐治亚殖民地大部分是不敢公开表示对祖国支持的保王党人。 克林顿司令制定了“南方战略”。他计划派一支部队南下，在此长期驻扎直至说服那些沉默的大多数保王党人宣布支持国王。此外，他还承诺释放为他作战的奴隶。但克林顿司令并不知道他指挥军队进了疟疾疫区。
亨利·克林顿
几乎被今人遗忘的是，黄热病曾令从美国南部到阿根廷的广袤地区恐惧万分，直到20世纪30年代研发出了安全疫苗。 英国军队并不适应疟疾；事实上，1778年的在役英军士兵有2/3来自没有疟疾的苏格兰。当然，许多英国兵在1780年之前曾在殖民地驻扎一年或两年，但主要是在疟原虫线以北的纽约和新英格兰地区。 与此相反，南方的殖民者已经适应了疟疾；几乎所有人都对间日疟免疫，还有许多人患过恶性疟。 1780年，英军成功围困了查尔斯顿。一个月后，克林顿离开并指示他的部队继续往腹地追击美国人。他指定的突袭指挥官是少将查尔斯·康沃利斯（Charles Cornwallis）。 康沃利斯在6月，即四斑按蚊活动的高峰期进入了内陆。到秋季时，少将抱怨说疾病已经“几乎摧毁了”他的军队。病倒的人太多，以至英军几乎无法战斗。从殖民地逃出的保王党军队是唯一能继续前进的人。 当他的保王党人在“国王山战役”中战败时，康沃利斯本人正高烧卧床。被疾病打击得节节败退，康沃利斯放弃了卡罗来纳，转而挺进切萨皮克湾。在那里，他计划与另一支英军部队会师。 1781年6月他抵达目的地。克林顿司令命令他驻扎在海边，如果有需要的话，军队可以从那里转往纽约。康沃利斯提出抗议：人人都知道切萨皮克湾也是严重疫区。但这无济于事；如果他还想起到一点儿作用，就必须在海边驻扎。 军队来到了詹姆斯敦15英里外的约克城，康沃利斯恨恨地将这里形容为“若干亩危险的沼泽”。他的营地就在两块湿地之间，接近几片稻田。 令克林顿司令既惊又恐的是，一支法国舰队在切萨皮克湾附近出现了，将康沃利斯封堵了起来。与此同时，华盛顿将军率军从纽约南下。革命军缺少军饷和补给，华盛顿的军队已经发生了两次哗变。 然而，转机出现了。英军突然无法动弹；康沃利斯后来估算说，他手下7700人中只剩3800人还能战斗。独立战争的胜利也许应归因于革命领袖的勇气和战术，但“革命蚊”的作用也同样至关重要。
哥伦布大交换所导致的结果让康沃利斯手下越来越多的士兵倒下，英国军队最终在1781年10月17日投降，这实质上代表了美利坚合众国的建立。
